新規な方法

专利摘要:
本発明は、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンのような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する新規な方法に関する。
公开号:JP2011516459A
申请号:JP2011502439
申请日:2009-04-02
公开日:2011-05-26
发明作者:ガダカル，マヘシュクマール；ゴレ，ビナヤク；ダッタ，デバシシュ；ポカールカル，キラン；マンカル，ビラージ；ワブハル，スネハ
申请人:ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド；
IPC主号:C07C227-34

专利说明:

[0001] 本発明は、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンのような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する新規な方法に関する。]
背景技術

[0002] （Ｓ）−プレガバリン（１）のように、多くのγ−アミノ酸は、抗痙攣剤として有用である。]
[0003] ]
[0004] （Ｓ）−プレガバリン（１）は、内因性の抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に関連し、これは脳のニューロンの活性の調整にかかわる。（Ｓ）−プレガバリン（１）は抗痙攣活動を示し、また、さまざまな疾患のうち、痛み、精神運動刺激薬に伴われる生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール中毒、不眠症、線維筋肉症、ならびに躁状態および双極性障害を含むさまざまな精神障害の治療にも有用であると考えられている。]
[0005] ラセミのγ−アミノ酸への合成経路についてはさまざまな文献記事や特許出願が開示されており、たとえばWO 2000/039074; WO 2004/031124; US 2005/0043565およびSynthesis, 1989年, 953-955頁などがある。キラルの出発物質、キラルの補助基、キラルの試薬もしくはキラルの触媒を使用する、または酵素触媒反応もしくはラセミの反応中間体の分割にかかわる、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の不斉合成のための方法もさまざまな文献記事や特許出願に報告されており、たとえばWO 93/23383; WO 2001/055090; WO 2005/087370; WO 2005/100580; WO 2006/110783; WO 2006/121557; WO 2006/122255; WO 2006/122258; WO 2007/035789; WO 2007/035890; WO 2007/139933; WO 2007/143152; US 5,616,793; US 2004/0186177; US 2005/0222464; US 2005/0283023; RU 2146246; Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 1994年, 第4巻, 第6号, 823-826頁; Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 1997年, 第7巻, 第19号, 2481-2484頁; J. Med. Chem., 1998年, 第41巻, 1838-1845頁; Tetrahedron Asymmetry, 2007年, 第18巻, 1481-1485頁; Tetrahedron Letters, 2007年, 第48巻, 4305-4308頁; Tetrahedron, 2007年, 第63巻, 5820-5831頁; Syn. Lett. 2006年, 第10巻, 1589-1591頁; Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2006年, 第41巻, 75-80頁; Organic Process Research & Development, 1997年, 第1巻, 26-38頁; Journal of American Chemical Society, 2003年, 第125巻、10219-10227頁; Journal of American Chemical Society, 2004年, 第126巻, 9920-9921頁; Journal of American Chemical Society, 2007年, 第129巻, 9216-9221頁; Journal of Organic Chemistry, 2003年, 第68巻, 5731-5734頁; Journal of Organic Chemistry, 2007年, 第72巻, 7390-7393頁; および Drugs of the Future, 1999年, 第24巻, 第8号, 862-870頁を挙げることができる。鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るためのラセミのγ−アミノ酸の分割はまれにしか提唱されていない。]
[0006] US5,637,767には、ラセミのプレガバリン（２）の合成、およびラセミのプレガバリン（２）を分割して（Ｓ）−プレガバリン（１）を得たことが開示されている。US5,637,767に報告されている分割方法は、スキーム１に要約されている。この方法は、５０〜６５℃で３ｖ／ｖ％の水／イソプロパノール中、１．５当量の（Ｓ）−マンデル酸を使用することを含む。種晶を加え、反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも１２時間冷却することにより、（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）を単離した。第１回目の分割ステップ後、単離された（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）は、キラルＨＰＬＣにより約９２．５％の（Ｓ）−異性体を含有することがわかった。したがって、鏡像異性的により純度の高い（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）を得るために、さらに６０〜７０℃で３ｖ／ｖ％の水／イソプロパノール中、（Ｓ）−マンデル酸（０．２当量）を用いて、０〜５℃で少なくとも１２時間冷却することで、（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）を精製した。第２回目の分割／結晶化ステップ後、単離された（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）は、キラルＨＰＬＣで約９８．６％の（Ｓ）−異性体を含有することがわかった。（Ｓ）−プレガバリン（１）を得るために、（Ｓ）−プレガバリン（Ｓ）−マンデル酸塩（３）を５０〜５５℃で５ｖ／ｖ％の水／テトラヒドロフラン中、温めて、少なくとも１２時間、０〜５℃で冷却することで、（Ｓ）−プレガバリン（１）を単離した。さらに精製するために、７５〜８０℃で加熱することにより２５ｖ／ｖ％の水／イソプロパノール中、（Ｓ）−プレガバリン（１）を溶解し、種晶を加えて、０から−５℃で冷却して再結晶した。（Ｓ）−マンデル酸を用いてラセミのプレガバリン（２）を分割する同様の方法が、たとえばUS 2006/0270871およびOrganic Process Research & Development, 1997年, 第1巻, 26〜38頁にも開示され、さらに、たとえば Drugs of the Future, 1999年, 第24巻, 第 8号, 862-870頁; Journal of Organic Chemistry, 2003年, 第68巻, 5731-5734頁; および Tetrahedron Asymmetry, 2007年, 第18巻, 1481-1485頁でも言及されている。]
[0007] ]
[0008] このように、先行技術は鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製するために多くの種類の不斉合成を教示している。鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るためにラセミのγ−アミノ酸を分割することはほとんど提案されていない。しかし、それでも技能のある者がラセミのγ−アミノ酸を分割することにより鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を作りたいのであれば、先行技術は技能のある者に相対的に高い温度で３ｖ／ｖ％の水／イソプロパノール中、（Ｓ）−マンデル酸を分割剤として用いることを教示している。]
[0009] しかし、（Ｓ）−マンデル酸を用いるUS5,637,767に開示されている方法はさまざまな不利点があり、それによりこの方法で得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）はＩＣＨガイドラインを満たすには鏡像異性的にかつ化学的に純度が低すぎる。最も重大なことは、この方法は相対的に高い温度（８０℃まで）を用いる必要があるので、分解およびラクタムの形成をもたらし、この方法の収率を下げ、得られた（Ｓ）−プレガバリンの純度を低下させる。このUS5,637,767に開示されている方法にはさまざまな不利点があり、この方法が商業的製造には向かないものにもなる。上記のように、この方法は比較的高い温度を用いることにより分解やラクタム形成をもたらし、収率が低いものとなる。さらに、この方法は時間がかかり、第１の分割ステップ、第２の分割／結晶化ステップ、および（Ｓ）−プレガバリン（１）を単離するステップは、それぞれ少なくとも１２時間必要である。さらに、大量（１．７当量）に用いられる（Ｓ）−マンデル酸は高価な分割剤である。]
[0010] 痙攣の治療のための、（Ｓ）−プレガバリン（１）のようなγ−アミノ酸の重要性に鑑みると、商業的に許容される収率および十分に高い純度のγ−アミノ酸を合成するための簡単、便利で安価かつ商業的に実行可能な方法の需要が大きい。驚くべきことに、本発明者達は（Ｓ）−マンデル酸以外の光学的に純粋な酸の鏡像異性体が、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（１）のような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製するのに適することを見出した。]
発明が解決しようとする課題

[0011] 発明の目的
本発明の目的は、簡単、便利で、大規模実施可能でおよび商業的に許容される方法によって、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製することである。]
[0012] 本発明の別の目的は、簡単な分割技術を用いることにより、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。]
[0013] 本発明の別の目的は、安価で入手容易な分割剤を用いることにより、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。]
[0014] 本発明の別の目的は、ジアステレオマー塩の有効な分別結晶を用いることにより、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。]
[0015] 本発明の別の目的は、簡単、便利かつ大規模実施可能な技術を用いて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸をそのジアステレオマー塩から単離することにより、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。]
[0016] 本発明の別の目的は、ＩＣＨガイドラインの要件を満たす、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。]
[0017] 本発明のさらに別の目的は、本発明の新規な方法によって得られた、（Ｓ）−プレガバリン（１）のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を含有する医薬組成物を提供することである。]
課題を解決するための手段

[0018] 定義
本発明の目的のため、１つ以上のキラル中心を有する化合物において、一つの立体異性体が７５％よりも多く、好ましくは８０％よりも多く、好ましくは８５％よりも多く、好ましくは９０％よりも多く、好ましくは９５％よりも多く含まれていれば、その化合物は「鏡像異性的に高められて」いるという。したがって、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸」は、たとえば７５％より多くの（Ｓ）−立体異性体と２５％未満の（Ｒ）−立体異性体を含む「鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン」を包含する。同様に、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩」は、たとえば７５％より多くの（Ｓ），（Ｌ）−立体異性体と２５％未満の（Ｓ），（Ｄ）−、（Ｒ），（Ｌ）−、および（Ｒ），（Ｄ）−立体異性体とを含有する「鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩」を包含する。]
[0019] 本発明の目的のため、１つ以上のキラル中心を有する化合物は、鏡像異性的に高められていないのであれば、「ラセミ」である。好ましくは１つ以上のキラル中心を有する「ラセミ」の化合物は、各立体異性体の他の各立体異性体に対する割合が１：１．５から１．５：１である。つまり、１つのキラル中心を有する化合物は、２つの立体異性体の各々を４０から６０％含むのであれば、「ラセミ」である。２つのキラル中心を有する化合物は、４つの立体異性体の各々を２０から３０％含むのであれば、「ラセミ」である。したがって、用語「ラセミのγ−アミノ酸」は、たとえば（Ｓ）−プレガバリンおよび（Ｒ）−プレガバリンを６０：４０から４０：６０の割合で含む「ラセミのプレガバリン」を包含する。]
[0020] 本発明の目的のため、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、もしくはこれらの誘導体などの光学活性な酸の「鏡像異性体」の用語、またはマンデル酸誘導体の「鏡像異性体」の用語は、酸またはその誘導体に一つの立体異性体が９５％よりも多く、好ましくは９８％よりも多く、好ましくは９９％よりも多く、好ましくは９９．９％よりも多く含まれていることを意味する。同様に、用語「（Ｌ）−酒石酸」は、酒石酸に（Ｌ）−立体異性体が９５％よりも多く、好ましくは９８％よりも多く、好ましくは９９％よりも多く、好ましくは９９．９％よりも多く含まれていることを意味する。同様に、用語「Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸」は、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸に（Ｄ）−立体異性体が９５％よりも多く、好ましくは９８％よりも多く、好ましくは９９％よりも多く、好ましくは、９９．９％よりも多く含まれていることを意味する。]
[0021] したがって、用語「プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体の中のプレガバリンがラセミであるプレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体」は、ラセミのプレガバリンの（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体との塩を表わす。ここで、「ラセミ」および「（Ｌ）−酒石酸」の用語は上記に定めているとおりである。]
[0022] 本発明の目的のため、「酸分割剤」は、γ−アミノ酸のアミノ基と塩を形成することができるすべての酸である。本発明の好ましい酸分割剤は、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、およびこれらの誘導体であり、好ましくは（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸、および（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸であり、好ましくは（Ｌ）−酒石酸である。]
[0023] 本発明の目的のため、「対応するラクタム」または「ラクタム不純物」は、γ−アミノ酸のγ−アミノ基とカルボキシル基との分子内縮合反応によって得られるラクタムである。]
[0024] 発明の概要
本発明の第１の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供する。これは、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸誘導体の鏡像異性体の使用を含む。]
[0025] 好ましくは、得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンである。]
[0026] 酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、好ましくは（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）またはＯ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸である。好ましくはマンデル酸誘導体の鏡像異性体は、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸である。]
[0027] 本発明の第１の局面の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、再結晶するステップ；
（ｃ） ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。]
[0028] 本発明の第１の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ；
（ｃ） ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。]
[0029] 本発明の第１の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩（ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである）を得るステップ；
（ｂ） γ−アミノ酸の塩を再結晶し、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；
（ｃ） 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。]
[0030] 本発明の第１の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである）を得るステップ；
（ｂ） プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶し、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；
（ｃ） 鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。]
[0031] 好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ａ）で用いられた酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して０．４から１０当量、好ましくは１から１．０５当量が用いられる。]
[0032] 好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｃ）で用いられた塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基はアンモニア、水酸化金属（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム）、炭酸金属（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム）、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のｐＨを、４から８、好ましくは６．５から７．５に調整する。好ましくは、ステップ（ｃ）は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行なう。]
[0033] 好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ａ）は、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｂ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下で、有機溶媒から再結晶する。これら好ましい実施形態のステップ（ｃ）は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒であってよい。好ましくは、有機溶媒はアルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。]
[0034] 本発明の第２の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を調製する方法を提供する。この方法は、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を結晶化させることを含む。]
[0035] 好ましくは、溶媒混合物はアルコール：水の割合が８５：１５から５０：５０、好ましくは８０：２０から６０：４０であるものを含む。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−ペンテン−２−オール、１，６−ヘキサンジオール、１−ヘキサノール、５−ヘキセン−ｌ−オール、グリセリン、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、または３−オクタノール、好ましくはｎ−ブタノールである。好ましい溶媒混合物は、ｎ−ブタノール：水の割合は８５：１５から８０：２０であるものである。]
[0036] 好ましくは、得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は（Ｓ）−プレガバリンの塩である。]
[0037] 好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である。より好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸の塩である。]
[0038] 本発明の第２の局面の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物中、酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ（ここで、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は溶媒混合物から結晶する）。]
[0039] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ；
（ｃ） ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。]
[0040] 本発明の第２の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ａ）ラセミのプレガバリンを、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物中、（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ（ここで、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体は、溶媒混合物から結晶する）。]
[0041] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ；
（ｃ） ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。]
[0042] 本発明の第２の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ｂ） γ−アミノ酸の塩（ここで、このγ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである）を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。]
[0043] 好ましくは、ステップ（ｂ）の前に以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩を得るステップ。]
[0044] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｃ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を結晶化させるステップ。]
[0045] 本発明の第２の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ｂ）プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである）を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。]
[0046] 好ましくは、ステップ（ｂ）の前に以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。]
[0047] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｃ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および
（ｄ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。]
[0048] 好ましくは、酸分割剤は、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体である。より好ましくは、酸分割剤は、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸である。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ａ）で用いられる酸分割剤は、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して０．４から１０当量、好ましくは１から１．０５当量、用いられる。]
[0049] 好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｃ）で用いられた塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基は、アンモニア、水酸化金属（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、炭酸金属（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム）、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のｐＨを、４から８、好ましくは６．５から７．５に調整する。好ましくは、ステップ（ｃ）は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行なう。]
[0050] これら好ましい実施形態のステップ（ｃ）は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。]
[0051] 本発明の第３の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供する。この方法は、以下のステップを含む：
（ｃ） 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ。]
[0052] 好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は（Ｓ）−プレガバリンの塩であり、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は（Ｓ）−プレガバリンである。]
[0053] 好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である。より好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸の塩である。]
[0054] 本発明の第３の局面の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ）の前に以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；および
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ。]
[0055] 本発明の第３の局面の別の好ましい実施形態において、ステップ（ｃ）の前に以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩（ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである）を得るステップ；および
（ｂ） γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。]
[0056] 好ましくは、酸分割剤は、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体である。より好ましくは、酸分割剤は、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸である。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ａ）で用いられる酸分割剤を、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して０．４から１０当量、好ましくは１から１．０５当量、用いる。]
[0057] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｄ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。]
[0058] 本発明の第３の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む：
（ｃ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンまたはその誘導体を得るステップ。]
[0059] 好ましくはこのステップ（ｃ）の前に以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；および
（ｂ） 必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ。]
[0060] 代替的に、このステップ（ｃ）の前に好ましくは以下のステップが行なわれる：
（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである）を得るステップ；および
（ｂ） プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。]
[0061] 好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｄ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。]
[0062] 好ましくは、ステップ（ｃ）で用いられる塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基は、アンモニア、水酸化金属（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム）、炭酸金属（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム）、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のｐＨを、４から８、好ましくは６．５から７．５に調整する。好ましくは、ステップ（ｃ）は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行なう。]
[0063] 好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ａ）は、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｂ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下で、有機溶媒から再結晶する。これら好ましい実施形態のステップ（ｃ）は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン溶媒または非プロトン溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。]
[0064] 本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは反応ステップのいずれも種晶の接種を含まない。]
[0065] 本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、工業規模で、好ましくは０．５ｋｇ、１ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、５００ｋｇまたはそれ以上の単位で調製される。]
[0066] 本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは反応温度は、その反応を通して８０℃未満、好ましくは７０℃未満、好ましくは６０℃未満、好ましくは５０℃未満である。]
[0067] 本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、合計反応時間は３０時間未満、好ましくは２５時間未満、好ましくは２０時間未満、好ましくは１５時間未満である。]
[0068] 本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上のモル収率で得られる。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、３％、２％、１％、０．５％、０．１％またはそれ以下（ＨＰＬＣにより測定）の対応するラクタムを含む。]
[0069] 本発明方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上のモル収率で得られる。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、１％、０．５％、０．１％、０．０１％、またはそれ以下（ＨＰＬＣにより測定）の対応するラクタムを含む。]
[0070] 本発明の第４の局面は、本発明の第１の、第２の、および第３の局面の方法によって得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を提供する。本発明の第４の局面は、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有するγ−アミノ酸をも提供する。本発明の第４の局面は、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有するγ−アミノ酸をも提供する。本発明の第４の局面は、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有するγ−アミノ酸の塩をも提供する。本発明の第４の局面は、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有するγ−アミノ酸の塩をも提供する。]
[0071] 本発明の第５の局面は、本発明の第４の局面のγ−アミノ酸またはγ−アミノ酸の塩を含有する医薬組成物を提供する。]
[0072] 発明の詳細な説明
本発明の方法は以下の利点を有する：
・用いられる分割剤、好ましくは酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、安価であり、容易に入手可能である。]
[0073] ・本方法はおだやかな反応条件下で行なうことができる。
・いずれの方法のステップも約４時間以上かからないので、方法は全体として速い。]
[0074] ・高い分割収率が達成される（先行技術の分割の２７ｗ／ｗ％と比較して３２ｗ／ｗ％）。]
[0075] ・分割ステップにおいて優れた鏡像異性純度（９８〜９９％）が得られる。
・本方法は好適でありかつ容易に実施できる。]
[0076] ・鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の単離は好適である。
・得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、ＩＣＨガイドラインの要件を満たす十分に高い品質である。]
[0077] ・酸または熱によって触媒されるラクタム形成は最小限にされる。
・本方法は工業規模の製造に適している。]
[0078] 本発明は、抗痙攣剤として広く用いられる、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（１）を調製する簡単、好適、および安価な方法を提供する。本発明の好ましい実施形態は、（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体を用いてラセミのプレガバリン（２）を分割して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（１）を得る方法である。]
[0079] 本発明の方法の第１の好ましい実施形態は、スキーム２で要約されている。]
[0080] ]
[0081] この好ましい実施形態は３つまたは４つのステップ：（１）分割ステップ、（２）分別結晶ステップ、（３）単離ステップ、および必要に応じて（４）精製ステップを含む。分割ステップにおいて、ラセミのプレガバリン（２）を（Ｌ）−酒石酸で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）（９８〜９９％Ｓ−異性体と、キラルＨＰＬＣにより測定）を得る。分別結晶ステップにおいて、（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の分別結晶によって、その鏡像異性純度が９９．７５〜１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）に増加する。単離ステップにおいて、（Ｓ）−プレガバリン（１）を鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）から単離する。必要に応じて行なわれる精製ステップにおいて、（Ｓ）−プレガバリン（１）を再結晶により精製する。]
[0082] ステップ（１）において、ラセミのプレガバリン（２）を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはｎ−ブタノール）と水との混合物でありこの混合物は好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１５％から２５％の水を含む。ラセミのプレガバリン（２）は好ましくは５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で溶解または懸濁される。]
[0083] （Ｌ）−酒石酸を、好ましくはラセミのプレガバリン（２）に対して０．４当量から１０当量、好ましくは１から１．０５当量、用いる。（Ｌ）−酒石酸は、固体または溶液として、ラセミのプレガバリン（２）の溶液または懸濁液に加えてもよい。好ましい溶液は、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物中の（Ｌ）−酒石酸の溶液である。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましくは、（Ｌ）−酒石酸を、固体として、ラセミのプレガバリン（２）の溶液または懸濁液に加える。（Ｌ）−酒石酸添加における好ましい温度は、５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃である。]
[0084] （Ｌ）−酒石酸の添加後、反応混合物を好ましくは０〜７０℃、好ましくは１０〜３０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは５分〜１０時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、透明な溶液を好ましくはセライト（登録商標）のベッドでろ過する。得られたろ液を、好ましくは５分から１０時間の間、−１０〜３０℃の温度で、好ましくは約４時間、８〜１５℃で撹拌して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を析出させる。]
[0085] 好ましくは（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）をろ過により単離して、好ましくは４０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥させる。得られた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の鏡像異性純度は、好ましくは９５％、９８％、９８．５％、９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）のモル収率は、好ましくは８０％、９０％、９５％、またはそれ以上である。]
[0086] ステップ（２）において、（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）をその鏡像異性純度を向上させるために分別結晶に付す。（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはｎ−ブタノール）と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１５％から２５％の水を含む。（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を好ましくは５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で溶解または懸濁させる。]
[0087] （Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸（４）の溶液または懸濁液を、好ましくは０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を、好ましくは５分〜１０時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、透明な溶液を、好ましくはセライト（登録商標）のベッドでろ過する。得られたろ液を、好ましくは５分から１０時間、−１０〜３０℃の温度で、好ましくは約４時間、１０〜１５℃で撹拌して、より高い鏡像異性純度の（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を析出させる。]
[0088] （Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を、好ましくはろ過により単離して、好ましくは４０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥する。（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の鏡像異性純度は、好ましくは９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）のモル収率は、好ましくは９０％、９５％、またはそれ以上である。]
[0089] ステップ（３）において、（Ｓ）−プレガバリン（１）を（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）から単離する。（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはｎ−ブタノール）と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１０％から２５％の水を含む。別の好ましい溶媒は、ケトンと水との混合物であり、この混合物は、好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１０％から２５％の水を含む。ほかの好ましい溶媒は、ほかの溶媒を含まない単一の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒である。別の好ましい溶媒は、ほかの溶媒を含まない水である。（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を好ましくは５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で溶解または懸濁させる。]
[0090] （Ｓ）−プレガバリン（１）を（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）から単離するために、好ましくは溶液または懸濁液のｐＨを、４〜８、好ましくは６．５〜７．５に調整する。ｐＨは、有機または無機の塩基、好ましくは有機塩基を用いることによって調整される。好ましい有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはシクロヘキシルアミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましい無機塩基は、アンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化金属；炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウムなどの炭酸金属；およびこれらの混合物である。ｐＨは好ましくは、−１０から３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で調整される。反応混合物を５分から６時間、好ましくは−１０から３０℃の温度で、好ましくは１〜２時間、好ましくは０〜５℃の温度で撹拌する。]
[0091] （Ｓ）−プレガバリン（１）を好ましくはろ過によって単離して、好ましくは３５〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥する。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）の鏡像異性純度は、好ましくは９９．８％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）の化学純度は、好ましくは９８．５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）のモル収率は、好ましくは８５％、９０％、またはそれ以上である。]
[0092] 必要に応じて行なわれるステップ（４）において、（Ｓ）−プレガバリン（１）を有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物から、必要に応じてさらに精製する。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはイソプロパノール）と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１０％から２５％の水を含む。]
[0093] 好ましくは（Ｓ）−プレガバリン（１）を溶解または懸濁して、その溶液または懸濁液を３０〜３５℃の温度で、好ましくは０．５から３時間撹拌して透明な溶液を得る。好ましくは反応混合物を２〜４時間、０〜５℃で冷却して、（Ｓ）−プレガバリン（１）を析出させる。]
[0094] （Ｓ）−プレガバリン（１）を好ましくはろ過によって単離して、好ましくは３５〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥させる。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）の鏡像異性純度は、好ましくは９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）の化学純度は、好ましくは９９％、９９．５％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）である。得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）のモル収率は、好ましくは８５％、９０％、またはそれ以上である。]
[0095] 好ましくは、上記の４つのステップのいずれも種晶の接種を含まない。
上記と同様の反応条件に従い、（Ｓ）−プレガバリン（１）を得るためのラセミのプレガバリン（２）の分割が、以下を使用することによっても達成できる：酒石酸誘導体（たとえばＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）またはＯ，Ｏ′−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸）の鏡像異性体；またはマンデル酸もしくはその誘導体（たとえば（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸）の鏡像異性体；またはカンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体。]
[0096] 上記と同様の反応条件に従い、ラセミのプレガバリン（２）以外のラセミのγ−アミノ酸の分割も達成できる。]
[0097] 本発明の方法の第２の好ましい実施形態は、スキーマ３に要約されている。]
[0098] ]
[0099] この好ましい実施形態は３つまたは４つのステップ：（１）塩調製ステップ、（２）分別結晶ステップ、（３）単離ステップ、および必要に応じて（４）精製ステップを含む。塩調製ステップにおいて、ラセミのプレガバリン（２）を（Ｌ）−酒石酸で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）のプレガバリンはラセミである）を得る。分別結晶ステップにおいて、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を分別結晶して、鏡像異性純度が９９．７５〜９９．９５％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）である鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を得る。単離ステップにおいて、（Ｓ）−プレガバリン（１）を鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）から単離する。必要に応じて行なわれる精製ステップにおいて、（Ｓ）−プレガバリン（１）を再結晶によって精製する。]
[0100] ステップ（１）において、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を（Ｌ）−酒石酸を使用して調製する。ラセミのプレガバリン（２）を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはｎ−ブタノール）と水との混合物であり、この混合物は好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは５％から１２％の水を含む。ラセミのプレガバリン（２）を好ましくは５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で溶解または懸濁させる。]
[0101] （Ｌ）−酒石酸を好ましくはラセミのプレガバリン（２）に対して０．４当量から１０当量、好ましくは１から１．０５当量で用いる。（Ｌ）−酒石酸を、固体または溶液として、ラセミのプレガバリン（２）の溶液または懸濁液に加えてもよい。好ましい溶液は、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物中の（Ｌ）−酒石酸の溶液である。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましくは、（Ｌ）−酒石酸を、固体として、ラセミのプレガバリン（２）の溶液または懸濁液に加える。（Ｌ）−酒石酸添加における好ましい温度は、５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃である。]
[0102] （Ｌ）−酒石酸の添加後、反応混合物を好ましくは０〜７０℃、好ましくは１０〜３０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは５分〜１０時間、好ましくは約１時間、２０〜２５℃の温度で撹拌する。透明な溶液を好ましくはさらに５分から１０時間の間、−１０〜１０℃の温度で、好ましくは約４時間、０〜５℃で撹拌して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）のプレガバリンはラセミである）を析出させる。]
[0103] プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を好ましくはろ過により単離して、好ましくは４０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥させる。得られたプレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）のモル収率は、好ましくは８０％、９０％、９５％、９８％またはそれ以上である。]
[0104] ステップ（２）において、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を分別結晶して鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を得る。プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン溶媒の混合物、水、または１つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール（好ましくはｎ−ブタノール）と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは０．５％から５０％の水、好ましくは１５％から２５％の水を含む。プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）を好ましくは５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で溶解または懸濁させる。]
[0105] プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）の溶液または懸濁液を、０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは５分〜１０時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、透明な溶液を好ましくはセライト（登録商標）のベッドによってろ過する。得られたろ液を、好ましくは５分から１０時間、−１０から３０℃の温度で、好ましくは約４時間、１０〜１５℃で撹拌して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を析出させる。]
[0106] 鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）を好ましくはろ過により単離して、好ましくは４０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度で乾燥させる。鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の鏡像異性純度は、好ましくは９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）である。得られた鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）のモル収率は、好ましくは８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上である。]
[0107] ステップ（３）および（４）は、スキーム２で記載したように行なわれる。
好ましくは、上記の４つのステップのいずれも種晶の接種を含まない。]
[0108] 上記と同様の反応条件に従い、（Ｓ）−プレガバリン（１）を得るためのラセミのプレガバリン（２）の分割は、以下を使用することによっても達成できる：酒石酸誘導体（たとえばＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）またはＯ，Ｏ′−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸）の鏡像異性体；またはマンデル酸もしくはその誘導体（たとえば（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸）の鏡像異性体；またはカンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体。]
[0109] 上記と同様の反応条件に従い、ラセミのプレガバリン（２）以外のラセミのγ−アミノ酸の分割も達成できる。]
[0110] 実施例１：Ｌ−酒石酸を使用した、スキーム２で示される方法によるラセミのプレガバリン（２）の分割
（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の調製：
ラセミの３−アミノエチル−５−メチルヘキサン酸（２）（１００ｇ）、Ｌ−酒石酸（９４．３ｇ）、ｎ−ブタノール（１．０Ｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物を、２５〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、８〜１０℃に冷却して、４時間、８〜１０℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：９０ｇ（９３モル％、４６ｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：９９．０％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．６４％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0111] （Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の再結晶：
（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）（９０ｇ）を、ｎ−ブタノール（４５０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）に加え、２０〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、１０〜１５℃に冷却して、４時間撹拌した。得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：８１ｇ（９０モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．８４％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0112] （Ｓ）−プレガバリン（１）の調製：
再結晶した（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）（８１ｇ）を、イソプロパノール（３２４ｍｌ）および水（８１ｍｌ）に加え、２５〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を２０〜２５℃に冷却し、ｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．１ｍｌ）を使用して７．０から７．５に調整した。固体が析出した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３６．５ｇ（８８モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９６％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0113] （Ｓ）−プレガバリン（１）の再結晶：
（Ｓ）−プレガバリン（１）（３６．５ｇ）をイソプロパノール（６９４ｍｌ）および水（２１９ｍｌ）に加えて、３０〜３５℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、０〜５℃に冷却して、４時間、０〜５℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３２．８ｇ（９０モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９９％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0114] 実施例２：Ｌ−酒石酸を使用した、スキーム３で示される方法によるラセミのプレガバリン（２）の分割
プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）の調製：
ラセミの３−アミノエチル−５−メチルヘキサン酸（２）（１００ｇ）、Ｌ−酒石酸（９４．３ｇ）、ｎ−ブタノール（１．０Ｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物を、２５〜２５℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、０〜５℃に冷却して、４時間、０〜５℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：１８４．５ｇ（９５モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：４８％（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）および５２％（Ｒ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９１％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0115] 分別結晶による（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）の調製：
プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（５）（１８４．５ｇ）を、ｎ−ブタノール（１８４５ｍｌ）および水（３６９ｍｌ）に加え、２０〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、１０〜１５℃に冷却して、４時間撹拌した。得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：８１ｇ（８８モル％、４４ｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：９９．５％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９７％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0116] （Ｓ）−プレガバリン（１）の調製：
（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩（４）（８１ｇ）を、イソプロパノール（３２４ｍｌ）および水（８１ｍｌ）に加え、２５〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を２０〜２５℃に冷却して、ｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．１ｍｌ）を使用して７．０から７．５に調整した。固体が析出した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３６．５ｇ（８８モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９２％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0117] （Ｓ）−プレガバリン（１）の再結晶：
（Ｓ）−プレガバリン（１）（３６．５ｇ）をイソプロパノール（６９４ｍｌ）および水（２１９ｍｌ）に加え、３０〜３５℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、０〜５℃に冷却して、４時間、０〜５℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３２．８ｇ（９０モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９８％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0118] 実施例３：Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸を用いた、スキーム２で示される方法と類似の方法によるラセミのプレガバリン（２）の分割
（Ｓ）−プレガバリンＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩（６）の調製：
ラセミの３−アミノエチル−５−メチルヘキサン酸（２）（１００ｇ）、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸（１２６ｇ）、ｔ−ブタノール（１．０Ｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物を、２０〜２５℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、０〜５℃に冷却して、４時間、０〜５℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：１６８ｇ（９８モル％、４９ｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：９６．０％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．５０％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0119] （Ｓ）−プレガバリンＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩（６）の再結晶：
（Ｓ）−プレガバリンＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩（６）（１６８ｇ）を、ｔ−ブタノール（１６８０ｍｌ）および水（３３６ｍｌ）に加え、２０〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、１０〜１５℃に冷却して、４時間撹拌した。得られた固体をろ過して、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：１４８ｇ（８８モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：９９．８％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．５０％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0120] （Ｓ）−プレガバリン（１）の調製：
再結晶した（Ｓ）−プレガバリンＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩（６）（１４８ｇ）を、イソプロパノール（７４０ｍｌ）および水（１９６ｍｌ）に加え、２５〜３０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を２０〜２５℃に冷却して、ｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０．０ｍｌ）を使用して７．０から７．５に調整した。固体が析出した。反応混合物を０〜５℃に冷却して、１時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過して、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３７．５ｇ（８７モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９６％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0121] （Ｓ）−プレガバリン（１）の再結晶：
（Ｓ）−プレガバリン（１）（３７．５ｇ）をイソプロパノール（６９４ｍｌ）および水（２１９ｍｌ）に加え、３０〜３５℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、０〜５℃に冷却して、４時間、０〜５℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、４０〜４５℃で真空下、乾燥した。収量：３２．８ｇ（８７．５モルおよびｗ／ｗ％）。鏡像異性純度：１００％Ｓ−異性体（キラルＨＰＬＣにより測定）。化学純度：９９．９８％（ＨＰＬＣにより測定）。ラクタム不純物はＨＰＬＣでは観測されなかった。]
[0122] 実施例３のステップ１および２はｎ−ブタノールを用いても行なわれ、同様の結果が得られた。]
[0123] 実施例４：Ｌ−酒石酸を用いた、スキーム２で示される方法と類似の方法によるラセミのプレガバリン（２）の分割
分割ステップ（１）および分別結晶ステップ（２）において、表１に示される溶媒を用いて実施例１を繰り返した。これらの溶媒を用いて得られた（Ｓ）−プレガバリン（１）の鏡像異性純度および化学純度も表１に示す。]
[0124] ]
実施例

[0125] 本発明についての上述の記載は、例示のためのみであることが、理解されるであろう。実施例は発明の範囲を限定するものではない。さまざまな修正および実施形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく行なうことができ、その本発明の範囲と精神は添付の特許請求の範囲によってのみ規定される。]

权利要求:

請求項1
酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸誘導体の鏡像異性体の使用を含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法。
請求項2
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンである、請求項１に記載の方法。
請求項3
酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体が、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸またはＯ，Ｏ′−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸である、請求項１または２に記載の方法。
請求項4
酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体が（Ｌ）−酒石酸である、請求項３に記載の方法。
請求項5
マンデル酸誘導体の鏡像異性体が、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸、または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸である、請求項１または２に記載の方法。
請求項6
以下のステップを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を、酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ；（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
請求項7
以下のステップを含む、請求項６に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ；（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。
請求項8
以下のステップを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩（ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである）を得るステップ；（ｂ）γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；（ｃ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
請求項9
以下のステップを含む、請求項８に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである）を得るステップ；（ｂ）プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；（ｃ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。
請求項10
ステップ（ｃ）で用いられる塩基が有機および無機の塩基である、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
請求項11
有機の塩基がアミンである、請求項１０に記載の方法。
請求項12
アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項１１に記載の方法。
請求項13
無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項１０に記載の方法。
請求項14
水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および／または炭酸金属が炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項１３に記載の方法。
請求項15
ステップ（ａ）が、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なわれる、請求項６から１４のいずれか１項に記載の方法。
請求項16
ステップ（ｂ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下、有機溶媒から再結晶する、請求項６から１５のいずれか１項に記載の方法。
請求項17
ステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項６から１６のいずれか１項に記載の方法。
請求項18
有機溶媒がプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項６から１７のいずれか１項に記載の方法。
請求項19
有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項６から１８のいずれか１項に記載の方法。
請求項20
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から結晶させることを含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を調製する方法。
請求項21
溶媒混合物が、８５：１５から５０：５０の割合のアルコール：水を含む、請求項２０に記載の方法。
請求項22
溶媒混合物が、８０：２０から６０：４０の割合のアルコール：水を含む、請求項２１に記載の方法。
請求項23
アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−ペンテン−２−オール、１，６−ヘキサンジオール、１−ヘキサノール、５−ヘキセン−ｌ−オール、グリセリン、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、または３−オクタノールである、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の方法。
請求項24
アルコールがｎ−ブタノールである、請求項２３に記載の方法。
請求項25
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が（Ｓ）−プレガバリンの塩である、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の方法。
請求項26
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の方法。
請求項27
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸、または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸の塩である、請求項２６に記載の方法。
請求項28
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、（Ｌ）−酒石酸の塩である、請求項２７に記載の方法。
請求項29
以下のステップを含む、請求項２０から２８のいずれか１項に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物中、酸分割剤で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩（ここで、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は溶媒混合物から結晶する）を得るステップ。
請求項30
さらに、以下のステップを含む、請求項２９に記載の方法：（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ；（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
請求項31
以下のステップを含む、請求項２９に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物中、（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体は溶媒混合物から結晶する）を得るステップ。
請求項32
さらに、以下のステップを含む、請求項３１に記載の方法：（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ；（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。
請求項33
以下のステップを含む、請求項２０から２８のいずれか１項に記載の方法：（ｂ）γ−アミノ酸の塩（ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである）を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
請求項34
ステップ（ｂ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項３３に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩を得るステップ。
請求項35
さらに、以下のステップを含む、請求項３３または３４に記載の方法：（ｃ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
請求項36
以下のステップを含む、請求項３３に記載の方法：（ｂ）プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである）を、アルコールと少なくとも１５％の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
請求項37
ステップ（ｂ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項３６に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
請求項38
さらに、以下のステップを含む、請求項３６または３７に記載の方法：（ｃ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ；および（ｄ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。
請求項39
酸分割剤が、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体である、請求項２９、３０または３４に記載の方法。
請求項40
酸分割剤が、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸である、請求項３９に記載の方法。
請求項41
酸分割剤が（Ｌ）−酒石酸である、請求項４０に記載の方法。
請求項42
ステップ（ｃ）で用いられる塩基が、有機および無機の塩基である、請求項３０、３２、３５または３８に記載の方法。
請求項43
有機の塩基がアミンである、請求項４２に記載の方法。
請求項44
アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項４３に記載の方法。
請求項45
無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項４２に記載の方法。
請求項46
水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および／または炭酸金属が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項４５に記載の方法。
請求項47
ステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項３０，３２，３５または３８に記載の方法
請求項48
ステップ（ｃ）または（ｄ）で用いられる有機溶媒が、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項３０，３２，３５、３８または４７に記載の方法。
請求項49
ステップ（ｃ）または（ｄ）で用いられる有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項３０，３２，３５、３８または４７に記載の方法。
請求項50
以下のステップを含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法：（ｃ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ。
請求項51
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が（Ｓ）−プレガバリンの塩であり、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が（Ｓ）−プレガバリンである、請求項５０に記載の方法。
請求項52
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体の塩である、請求項５０または５１に記載の方法。
請求項53
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸、または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸の塩である、請求５２に記載の方法。
請求項54
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、（Ｌ）−酒石酸の塩である、請求項５３に記載の方法。
請求項55
ステップ（ｃ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項５０から５４のいずれか１項に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ；および（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ。
請求項56
ステップ（ｃ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項５０から５４のいずれか１項に記載の方法：（ａ）ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩（ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである）を得るステップ；および（ｂ）γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
請求項57
酸分割剤が、酒石酸、カンファ−１０−スルホン酸、カンファ−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサン−１−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体である、請求項５５または５６に記載の方法。
請求項58
酸分割剤が、（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジンベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−３−クロロ−マンデル酸、または（Ｓ）−３−ブロモ−マンデル酸である、請求項５７に記載の方法。
請求項59
酸分割剤が、（Ｌ）−酒石酸である、請求項５８に記載の方法。
請求項60
以下のステップをさらに含む、請求項５０から５９のいずれか１項に記載の方法：（ｄ）鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
請求項61
以下のステップを含む、請求項５０から６０のいずれか１項に記載の方法：（ｃ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを得るステップ。
請求項62
ステップ（ｃ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項６１に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ；および（ｂ）必要に応じて鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ。
請求項63
ステップ（ｃ）の前に、以下のステップが行なわれる、請求項６１に記載の方法：（ａ）ラセミのプレガバリンを（Ｌ）−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体（ここで、プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである）を得るステップ；および（ｂ）プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリン（Ｌ）−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
請求項64
以下のステップをさらに含む、請求項６１から６３のいずれか１項に記載の方法：（ｄ）鏡像異性的に高められた（Ｓ）−プレガバリンを再結晶するステップ。
請求項65
ステップ（ｃ）で用いられる塩基が有機および無機の塩基である、請求項５０から６４のいずれか１項に記載の方法。
請求項66
有機の塩基がアミンである、請求項６５に記載の方法。
請求項67
アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項６６に記載の方法。
請求項68
無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項６５に記載の方法。
請求項69
水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および／または炭酸金属が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項６８に記載の方法。
請求項70
ステップ（ａ）が、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なわれる、請求項５５，５６，６２、または６３に記載の方法。
請求項71
ステップ（ｂ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下、有機溶媒から再結晶する、請求項５５，５６，６２、または６３に記載の方法。
請求項72
ステップ（ｄ）において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項６０または６４に記載の方法。
請求項73
有機溶媒がプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項５０から７３のいずれか１項に記載の方法。
請求項74
有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項５０から７３のいずれか１項に記載の方法。
請求項75
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が工業規模で調製される、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項76
反応温度が反応を通して８０℃未満である、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項77
合計反応時間が３０時間未満である、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項78
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、８０％以上のモル収率で得られる、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項79
得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、９５％以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項80
得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、９５％以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項81
鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、８０％以上のモル収率で得られる、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項82
得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、９９％以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項83
得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、９９％以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する、前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法。
請求項84
前掲の請求項のいずれか１項に記載の方法によって得られた、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸。
請求項85
９９％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する、γ−アミノ酸。
請求項86
９９％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する、γ−アミノ酸。
請求項87
９５％、またはそれ以上（キラルＨＰＬＣにより測定）の鏡像異性純度を有する、γ−アミノ酸の塩。
請求項88
９５％、またはそれ以上（ＨＰＬＣにより測定）の化学純度を有する、γ−アミノ酸の塩。
請求項89
請求項８４から８６のいずれか１項に記載のγ−アミノ酸、または請求項８７もしくは８８に記載のγ−アミノ酸の塩を含有する、医薬組成物。